Französische Truppen eroberten 1689 im Gefolge des Pfälzer Erbfolgekriegs die Stadt Bretten und brannten sie nieder. Auch das Geburtshaus Melanchthons versank dabei in Schutt und Asche. Die Gebrüder Alexander und Johann Philipp Würz begannen 1705, an der Stelle des alten Gebäudes ein Doppelhaus zu errichten. Es galt lange Zeit als Geburtshaus Melanchthons und wurde schließlich 1896 abgerissen.

Nikolaus Müller (1857–1912), ein Berliner Professor für Kirchengeschichte und christliche Archäologie, war durch einen Fund von Melanchthon-Briefen zu einer engeren Beschäftigung mit dem Reformator und Universalgelehrten gekommen. Er fasste danach das Ziel, „es möchte bald die protestantische Welt einem ihrer größten Wohltäter an dem Ort, an dem er geboren, ein würdiges Denkmal errichten“.

Seit 1895 begann Nikolaus Müller damit, Politiker, Kirchenvertreter und weitere potenzielle Förderer als Unterstützer für sein Projekt anzuwerben. Mit einem Verweis auf den bevorstehenden 400. Geburtstag Philipp Melanchthons im Februar 1897 gelang es ihm schließlich, auch Großherzog Friedrich I. von Baden für seine Museumspläne zu gewinnen. Der badische Landesherr übernahm später die Schirmherrschaft über das Melanchthonhaus.

Während der Bauzeit des Gedächtnishauses begann Nikolaus Müller zudem, Bücher, Handschriften, Grafiken, Medaillen und weitere Objekte mit einem Bezug auf Melanchthon und seine Zeit zu sammeln. Er legte damit den Grundstock zu den heutigen Beständen des Melanchthonhauses, die durch Ankäufe weiter ergänzt werden.