Philipp Melanchthon hat zu keinem Zeitpunkt den Bruch mit der römischen Kirche gesucht. Seine Bemühungen zielten immer darauf ab, die Spaltung in Kirche und Reich zu verhindern. Als Berater der protestantischen Fürsten suchte er auf Reichstagen und in Religionsgesprächen immer nach einer Verständigung zwischen dem altgläubigen Kaiser und den evangelischen Reichsständen.

Für den Augsburger Reichstag von 1530 verfasste Philipp Melanchthon in ständigem Austausch mit Martin Luther die berühmte Confessio Augustana. Sie wurde am 25. Juni vor Kaiser und Reich verlesen. Die protestantischen Fürsten und Städte verteidigten sich mit dem Augsburger Bekenntnis vor Karl V. gegen den Vorwurf der Irrlehre. Melanchthon stellte zu diesem Zweck in 21 Artikeln den reformatorischen Glauben und seine biblische Begründung dar. In weiteren sieben Artikeln zeigte er die aktuellen Missstände in der römischen Kirche auf.

Katholische Theologen verfassten auf Verlangen des Kaisers eine Widerlegungsschrift, die Confutatio. Melanchthon antwortete mit einer Verteidigungsschrift, der Apologia, die wie die Confessio Augustana ebenfalls abgelehnt wurde. Endgültig anerkannt wurde die bis heute grundlegende Bekenntnisschrift der evangelisch-lutherischen Kirche erst im Augsburger Religionsfrieden von 1555.

Nach Luthers Tod im Jahr 1546 wurde Philipp Melanchthon für 14 Jahre zum Haupt der Wittenberger Reformation und setzte sich in Religionsgesprächen weiter für eine Verständigung zwischen den Konfessionen ein. Er gilt bis heute als ein Vater der ökumenischen Bewegung.